Под палящим солнцем города Лос-Сантоса судьба сводит трех авантюристов: зажиточного алкаша-лентяя Майкла (в прошлом медвежатника), Тревора — безумного реднека, бывшего соучастника Майкла, очень похожего на осатаневшего Джека Николсона из фильма «Сияние» и темнокожего угонщика из гетто по имени Франклин. Несмотря на противоположные характеры и прошлые обиды, совсем скоро, при содействии четвертого подельника — инвалида-гения Лестера — они формируют виртуозную банду грабителей. С этого момента в их жизни появляются обязательные для подобных историй персонажи: азиатская мафия, алчные кинопродюсеры, миллионеры с криминальными привычками и другие антигерои. Но особое место в сюжете отводится призракам прошлого.

Игры GTA всегда отличались мужским характером. И дело не в свободе действий, данной персонажам, и вытекающих из этого ситуаций, а в том, что женским персонажам здесь никогда не отводились главные роли. Пятая серия в этом плане не стала исключением — история развивается между тремя первостепенными и всеми остальными героями сильного пола, а женщины появляются в кадре лишь в эпизодических ролях, почти все экранное время уступая мужскому полу. Такое решение заслуживало бы всеобщего порицания, если бы «Рокстар» не были специалистами по созданию эталонных произведений про «мужскую работу». В этом смысле GTA V ориентируется на главные творения массовой кинокультуры в этом, прямо сказать, не самом популярном жанре — «Бешеных псов» Тарантино и «Схватки» Манна.

Как и в вышеперечисленных шедеврах, формула очередной «ГТА» построена на взаимоотношениях трех героев. Это первая часть сериала, в которой задействовано сразу три персонажа. По ходу игры между ними можно свободно переключаться. В теории казалось, что такой геймплей Rockstar задумали лишь для разнообразия в прохождении сюжетной линии; оказалось, все гораздо сложнее. Переход от героя к герою повышает динамику повествования — было бы желание. Переключение между героями сравнимо с монтажной склейкой, позволяющей сводить к минимуму затянутые сцены, а также коротать нудные перемещения по карте. Самый известный эпизод GTA V - миссия про азербайджанского бандита: пока Тревор в ангаре работает с информатором на задворках Лос-Сантоса (это отдельная история), Майкл через коллиматорный прицел высматривает на побережье жертву среди бородатых иммигрантов.