Это десятая по счёту игра серии. Она вышла в 2009 году специально для портативных игровых консолей от Nintendo и Sony. Местом действия событий разработчики вновь решили сделать город Либерти-Сити. Это тот же самый город, который был в оригинальной четвёртой GTA. Только здесь отсутствуют район Олдерни, а также метро и станции, расположенные под землёй. Особенность графики этой игры состоит в том, что здесь используется изометрическая камера и технология тун-шейдинг (компьютерные объекты имитируют результат ручного рисования), точно такие же как при съёмках самых страшных фильмов ужасов, смотреть которые можно в онлайн кинотеатре ogogo.tv. В итоге игра получается псевдотрёхмерной. Так же как и в первых двух играх серии, игрок наблюдает за всем происходящим сверху.
Так же как и в GTA4, здесь Либерти-Сити состоит из трёх районов: Брокер (своего рода пародия на Бруклин), Бохан (пародирующий Бронкс) и Алгонквин (своеобразный Манхэттен). Вся основная история происходит в Чайнатауне.
Изюминкой этой игры также стала возможность угнать автомобиль различными способами. Машины подразделяются на несколько типов, и каждый из них можно заводить по-разному. Если автомобиль не новый, его можно завести, несколько раз повернув отвёртку в замке зажигания или соединив провода, предварительно совершив взлом замка зажигания. Для угона новых автомобилей придётся больше потрудиться, поскольку они обычно снабжены современными противоугонными системами, такими как компьютеризированные иммобилайзеры.
К неожиданным нововведениям относится также появившаяся возможность копаться в мусорках. При этом важно обращать внимание на цвет мусорки. Если она зелёная, то в ней может быть какая-нибудь испорченная или неиспорченная еда. Последняя может восполнить шкалу здоровья. Также в зелёных мусорных баках можно обнаружить наркотики или немного денег. Если мусорка красная, то в ней может лежать оружие (чаще всего пистолеты, реже можно найти автомат, дробовик и гранаты).
Другое интересное нововведение — лотерея. Можно приобретать лотерейные билеты за несколько долларов и выигрывать различные призы. Чем больше цена лотерейного билета, тем больше возможный приз.
Игра, несмотря на высокие оценки критиков, относительно плохо продавалась уже с первых дней своего выпуска. В США за полмесяца не было продано даже 100 тысяч копий. Конечно, фирма-разработчик рассчитывала на больший успех. Предыдущая часть оказалась успешнее не менее чем в 60 раз (6 миллионов копий за первую неделю продаж).